抑制蛋白相互作用可成為治癌新方法

美國喬治敦大學的醫學研究人員發現了一種阻斷尤文氏肉瘤相關融合蛋白活性的新方法，尤文氏肉瘤是一種發生在兒童和青少年期的罕見癌癥。該項科研成果為研發治癌藥物開發了新思路。相關研究成果發表在7月5日的《自然·醫學》網絡版上。

　　研究人員報告說，他們發現了一個小分子，并成功對其進行了測試。該小分子可阻止融合蛋白與形成腫瘤的另一個關鍵蛋白相結合。研究人員表示，尤文氏肉瘤融合蛋白具有非常高的活性，這使得其能不斷改變形狀，因此，這次發現的這種分子作用是非常獨特的。　　此項研究的首席科學家、美國喬治敦大學隆巴迪綜合癌癥中心醫學博士杰弗里·托雷茨基稱，現有的大多數小分子癌癥藥物集中于抑制單個分子的內在活性，但新研究中的藥物卻阻止了兩種蛋白質的相互作用，此前致癌融合蛋白從未表現過這樣的特性，這也許代表了一種新的藥物療法。
　　研究人員表示，此項研究為設計治療其他由兩種蛋白相互作用引起的疾病提供了一種模式，對由基因易位引起的癌癥（如尤文氏肉瘤和白血病）治療來說也許特別有幫助。目前針對融合蛋白的藥劑通過抑制一個單一蛋白來阻斷內在的酶活性而發揮療效，如Gleevec可用于治療慢性粒細胞白血病。但是，尤文氏肉瘤融合蛋白（EWS-FLI1）本身就缺乏酶活性，此種差異就是此項研究的意義所在。
　　尤文氏肉瘤是由兩個染色體間的DNA交換引起的，這一過程也被稱為易位。這個新的尤文氏肉瘤融合蛋白基因是在22號染色體的EWS基因與11號染色體的FLI1基因發生融合時建立的，此融合基因會引發癌癥的形成。該基因是一個無序基因，沒有嚴密的結構。某些致癌蛋白就具有這樣的無序結構。
　　在探尋尤文氏肉瘤的治療方法過程中，托雷茨基及其同事首次對尤文氏肉瘤融合蛋白進行了重組。他們發現融合蛋白可黏附于另一個RNA解旋A蛋白（RHA），RHA分子可形成蛋白復合物以控制基因轉錄。研究人員表示，RHA與EWS-FLI1綁定后，其結合體將具有更大的力量來打開或關閉基因。
　　研究人員對3000多種分子進行了篩選，最終，他們發現NSC635437分子可阻止EWS-FLI1的融合蛋白與RHA相結合。這一發現是非常奇妙的，因為科學家們此前長期固有的概念是，蛋白質表面過于光滑以至于藥物分子無法靈活地與之結合，相互作用是無法阻止的。
　　之后，研究人員又設計出了一種更強的衍生化合物YK-4-279，將其在患有尤文氏肉瘤的兩種動物模型上進行試驗后，研究人員發現該藥物可明顯抑制腫瘤的生長。與非治療組相比，使用YK-4-279治療的動物模型，其腫瘤細胞減少了80%。
　　研究人員表示，雖然藥物還需進行不斷優化，但其已顯示出抑制蛋白的相互作用或可作為一種只針對癌細胞的創新治療方法。